Reposição hormonal causa câncer? O que a literatura mostra

Resposta rápida: A resposta honesta é “depende do esquema, da idade e do tempo de uso”, e cada uma dessas variáveis muda o número. O braço do estudo WHI que combinou estrogênio e progestagênio encontrou aumento de câncer de mama; o braço que usou estrogênio isolado, em mulheres sem útero, encontrou incidência menor que a do placebo. Em valores absolutos, a maior metanálise disponível estima que cinco anos de uso combinado iniciados aos 50 anos acrescentam cerca de um caso extra a cada 50 usuárias ao longo de vinte anos. Não é risco desprezível nem catástrofe, e a decisão é sempre individual e médica.

O que o estudo WHI encontrou em 2002?

A Women’s Health Initiative foi o maior ensaio randomizado já feito sobre terapia hormonal na pós-menopausa, com mais de 27 mil participantes divididas em dois braços. Um deles testou estrogênio conjugado combinado a um progestagênio sintético em mulheres com útero. O outro testou estrogênio conjugado isolado em mulheres histerectomizadas. Ambos comparavam com placebo.

O braço combinado foi interrompido antes do previsto, com pouco mais de cinco anos de seguimento, porque o monitoramento identificou aumento de câncer invasivo de mama que ultrapassou o limite de segurança definido no protocolo. A publicação de 2002 relatou risco relativo de 1,26 para câncer de mama, além de aumentos de eventos coronarianos, acidente vascular cerebral e tromboembolismo, junto com redução de fraturas e de câncer colorretal.

O braço com estrogênio isolado seguiu por cerca de sete anos e contou uma história diferente. Não houve aumento de câncer de mama; a incidência ficou abaixo da observada no placebo, com risco relativo de 0,77. Houve aumento de acidente vascular cerebral e redução de fraturas. Essa diferença entre os dois braços é a informação mais importante do estudo e é justamente a que menos circulou.

Por que o resultado virou alarme geral?

Por três motivos que se somaram. O primeiro foi a comunicação: a divulgação enfatizou o risco relativo, número que impressiona, sem o contraponto do risco absoluto. O segundo foi a generalização dos achados do braço combinado para toda e qualquer terapia hormonal, apagando a diferença de esquema, de via e de população.

O terceiro foi a composição do estudo. A idade média das participantes era de 63 anos, e a maioria estava a mais de dez anos da menopausa. Apenas uma fração pequena tinha sintomas vasomotores significativos, porque o desenho buscava avaliar prevenção de doença crônica, não alívio de sintoma. Ou seja: a população estudada não era a população que hoje recebe indicação de tratamento na prática clínica.

O efeito sobre o mundo real foi imediato e amplo. O uso de terapia hormonal caiu de forma abrupta em vários países e uma geração de mulheres com sintomas intensos ficou sem tratamento, muitas vezes sem que a conversa sobre balanço individual chegasse a acontecer. Corrigir uma superestimação não significa produzir a superestimação oposta.

O que mudou quando os dados foram reanalisados?

As análises estratificadas por idade e por tempo desde a menopausa mostraram que o balanço não é o mesmo para todas. Nas participantes que iniciaram o tratamento entre 50 e 59 anos, ou com menos de dez anos de menopausa, os desfechos cardiovasculares foram mais favoráveis do que nas mais velhas, e essa observação deu origem ao conceito de janela de oportunidade que aparece nos posicionamentos atuais.

O seguimento de longo prazo acrescentou outra camada. Uma análise publicada em 2017, com 18 anos de acompanhamento cumulativo, não encontrou aumento de mortalidade total nem de mortalidade por câncer atribuível a nenhum dos dois braços. Uma publicação de 2020, com cerca de 20 anos de seguimento, confirmou o padrão dividido: incidência maior de câncer de mama no braço combinado e incidência menor no braço de estrogênio isolado, este último com mortalidade por câncer de mama também menor.

Qual a diferença entre risco relativo e risco absoluto?

O risco relativo compara duas taxas e informa quantas vezes uma é maior que a outra. O risco absoluto informa quantos casos a mais aparecem em um número definido de pessoas ao longo de um tempo definido. O primeiro é útil para detectar se existe associação; o segundo é o que serve para decidir.

Um exemplo com os próprios dados do WHI ajuda. O risco relativo de 1,26 para câncer de mama no braço combinado corresponde, em números absolutos, a aproximadamente 38 casos por 10 mil mulheres por ano no grupo tratado contra 30 por 10 mil por ano no grupo placebo. A diferença é de cerca de 8 casos adicionais para cada 10 mil mulheres tratadas durante um ano. O mesmo achado descrito como “aumento de 26%” soa muito maior do que descrito como “8 em 10 mil”.

As duas formulações são verdadeiras. A escolha de qual apresentar altera a percepção de quem ouve, e é por isso que documentos técnicos sérios apresentam sempre as duas.

O risco de mama é igual em todos os esquemas?

Não. A maior síntese disponível reuniu dados individuais de 58 estudos epidemiológicos, com mais de 100 mil mulheres que tiveram câncer de mama, e traduziu os achados em risco absoluto de forma explícita. Tomando por base mulheres de países ocidentais com risco médio de cerca de 6,3% de desenvolver câncer de mama entre 50 e 69 anos, os autores estimaram o excesso associado a cinco anos de uso iniciados aos 50.

Para estrogênio combinado a progestagênio de uso diário, o excesso estimado foi de aproximadamente um caso adicional a cada 50 usuárias. Para o esquema com progestagênio intermitente, cerca de um a cada 70. Para estrogênio isolado, cerca de um a cada 200. Estrogênio de aplicação vaginal, usado para sintomas locais, não mostrou aumento consistente nessa análise.

Esquema	Direção do achado para câncer de mama	Ordem de grandeza em risco absoluto
Estrogênio isolado, em quem não tem útero	Neutro a levemente menor em ensaio randomizado; leve aumento em dados observacionais	Cerca de 1 caso extra a cada 200 usuárias por 5 anos de uso, segundo metanálise
Estrogênio com progestagênio de uso diário	Aumento consistente em ensaio e em observação	Cerca de 1 caso extra a cada 50 usuárias por 5 anos de uso
Estrogênio com progestagênio intermitente	Aumento intermediário	Cerca de 1 caso extra a cada 70 usuárias por 5 anos de uso
Estrogênio de aplicação vaginal	Sem aumento consistente	Não estimado como excesso relevante
Início entre 50 e 59 anos	Balanço geral mais favorável que em início tardio	Depende do esquema escolhido
Início após 60 anos ou mais de 10 anos de menopausa	Balanço geral menos favorável	Depende do esquema e das condições associadas

E o endométrio, o ovário e o intestino?

O endométrio tem a relação mais bem estabelecida e também a mais bem resolvida. Estrogênio usado sozinho por quem tem útero aumenta de forma importante o risco de hiperplasia e de câncer endometrial, e esse foi o achado que motivou a inclusão de progestagênio nos esquemas. Com a proteção endometrial adequada, o risco volta a patamares próximos ao de quem não usa. Essa é a razão técnica por trás da regra de nunca usar estrogênio isolado com útero presente.

Para o ovário, uma metanálise de dados individuais de 52 estudos epidemiológicos encontrou associação modesta, com aumento de risco em usuárias atuais e recentes. Em termos absolutos, os autores estimaram cerca de um caso adicional a cada mil usuárias que usassem por cinco anos a partir dos 50 anos. Para o intestino, o braço combinado do WHI mostrou redução de câncer colorretal durante a intervenção, efeito que se atenuou no seguimento de longo prazo.

Quanto o tempo de uso pesa?

Pesa de forma aproximadamente proporcional. Na metanálise de dados individuais, dez anos de uso produziram excesso cerca de duas vezes maior do que cinco anos, e usos inferiores a um ano mostraram excesso pequeno ou ausente. Também se observou que parte do excesso persiste por mais de dez anos após a interrupção, sobretudo em quem usou por períodos longos.

Isso torna a duração parte da decisão, e não uma questão administrativa. Posicionamentos recentes abandonaram limites fixos em anos e passaram a recomendar reavaliação periódica do balanço, o que na prática significa revisitar a conversa a cada consulta, considerando sintomas remanescentes, idade alcançada e condições que apareceram no intervalo. A via de administração também entra nessa revisão, tema tratado no texto sobre as diferenças entre adesivo, gel e comprimido.

Como esse risco se compara a outros fatores conhecidos?

Colocar em escala não é minimizar, é dar tamanho. Consumo regular de álcool, excesso de peso na pós-menopausa e inatividade física figuram entre os fatores modificáveis associados a câncer de mama, com magnitudes que, em vários levantamentos, ficam na mesma faixa de grandeza do excesso observado com terapia hormonal combinada. História familiar de primeiro grau e mutações hereditárias operam em outra escala, bem maior.

O sentido dessa comparação é prático. Uma mulher que discute terapia hormonal está tomando uma decisão entre várias que afetam o mesmo risco, e algumas delas estão inteiramente sob seu controle. Nenhuma dessas comparações, porém, transforma o risco do tratamento em zero, e quem apresenta a terapia hormonal como isenta de risco está informando mal.

Como esses números entram numa decisão individual?

Entram como um dos lados de uma balança que tem outro lado. Do lado do benefício está o alívio de sintomas que podem ser incapacitantes, com impacto documentado em sono, trabalho, humor e relações. Do lado do risco estão os números descritos aqui, modulados por idade, tempo desde a menopausa, via, esquema, duração e antecedentes.

Nenhum texto pode fazer essa conta pelo leitor. O que a consulta faz é levantar antecedentes pessoais e familiares, verificar rastreamentos em dia, identificar situações em que o tratamento não deve ser usado, tema desenvolvido no texto sobre contraindicações da terapia hormonal, e verificar se sintomas atribuídos à menopausa não têm outra origem, incluindo alterações da função tireoidiana, que produzem queixas muito parecidas. A partir daí a decisão é tomada em conjunto, com reavaliação programada, e o médico que prescreve é quem responde pela conduta, como descrito na página do profissional responsável.

Perguntas frequentes

Quem tem história de câncer de mama na família pode usar?

História familiar não é contraindicação automática, mas altera o peso dos números e faz parte da avaliação. O grau de parentesco, a idade do diagnóstico do familiar, o número de casos e a existência de mutação conhecida mudam a leitura. Essa análise é individual e precisa ser feita por quem pode examinar e acompanhar.

Estrogênio vaginal para ressecamento tem o mesmo risco?

A absorção para a circulação é muito pequena com as apresentações de uso local, e os dados disponíveis, incluindo a metanálise de dados individuais, não mostram aumento consistente de câncer de mama com essa via. Posicionamentos de sociedades tratam o uso local como categoria separada do tratamento sistêmico.

Hormônio bioidêntico manipulado tem menos risco de câncer?

Não existe evidência que sustente essa afirmação. Formulações manipuladas sem controle regulatório não foram testadas em ensaios de desfecho, têm variação de conteúdo entre lotes e não trazem o alerta padronizado exigido em bula. A ausência de estudo não é o mesmo que ausência de risco.

Parar o tratamento faz o risco voltar ao normal?

O excesso associado diminui após a interrupção, mas não desaparece de imediato. A metanálise de dados individuais descreve persistência de parte do excesso por mais de dez anos em quem usou por períodos longos, e excesso pequeno ou ausente em quem usou por menos de um ano.

Terapia hormonal aumenta a mortalidade?

O seguimento de longo prazo do WHI, com 18 anos de acompanhamento cumulativo, não encontrou aumento de mortalidade total nem de mortalidade por câncer em nenhum dos dois braços em comparação com placebo. Esse dado convive com o aumento de incidência de câncer de mama no braço combinado e não o anula.

Devo fazer mamografia com mais frequência se usar?

O rastreamento deve estar em dia antes de iniciar e ser mantido durante o uso, seguindo as recomendações vigentes para a faixa etária. A terapia hormonal combinada pode aumentar a densidade mamária na imagem, o que às vezes exige exames complementares. A periodicidade é definida por quem acompanha o caso.